帕金森作為僅次于阿爾茨海默病的第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病，全球范圍內(nèi)約有1000萬(wàn)人，是一種典型的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，此外，也會(huì)引起認(rèn)知損害、睡眠障礙、**癥狀和常見(jiàn)的胃腸功能紊亂。
富含亮氨酸的重復(fù)激酶2（LRRK2）突變是帕金森病最常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素之一，LRRK2基因編碼一種名為Dardarin的蛋白，該蛋白會(huì)影響溶酶體的運(yùn)作，而溶酶體通常被認(rèn)為是細(xì)胞的垃圾處理器，突變會(huì)阻礙溶酶體功能，并可能導(dǎo)致神經(jīng)退化。研究人員在帕金森患者中發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)LRRK2基因突變。
LRRK2作用機(jī)制（圖片來(lái)源wiki）
DNL151是高選擇性的具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性的LRRK2激酶抑制劑，曾被視為帕金森治療新銳。近日，Denali Therapeutics宣布了小分子LRRK2抑制劑DNL151治療帕金森病的I/Ib期研究結(jié)果。研究達(dá)到了安全性和生物標(biāo)志物的主要終點(diǎn)，為2021年底將DNL151推進(jìn)至后期臨床階段提供了證據(jù)支持。。
2020年8月6日，渤健公司和Denali Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和推廣Denali的LRRK2小分子抑制劑DNL151，用于治療帕金森病。渤健將向Denali支付5.6億美元的前期付款，并對(duì)Denali進(jìn)行4.65億美元的股權(quán)投資。Denali還有資格獲得高達(dá)11.25億美元的潛在里程碑付款。
此次共有184名健康志愿者參加了I期研究，145名接受DNL151，39名接受安慰劑，包括單次或每日1次治療長(zhǎng)達(dá)28天，劑量15~300 mg，或每日2次治療14天，劑量不超過(guò)400毫克。Ib期研究總共招募36名帕金森病患者，26名接受DNL151，10名接受安慰劑，給予每日1次300 mg治療，持續(xù)28天。
通過(guò)pS935 LRRK2和pT73 Rab10檢測(cè)的結(jié)果顯示，在針對(duì)健康受試者以及帕金森病患者的I/Ib研究中，DNL151治療明顯參與了LRRK2靶點(diǎn)調(diào)控及下游生物信號(hào)通路，并且可劑量依賴性地降低尿液中的溶酶體脂質(zhì)BMP（溶酶體功能的生物標(biāo)志物）水平，這為DNL151改善溶酶體功能提供了外圍證據(jù)。
兩項(xiàng)研究的DNL151治療最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為28天，DNL151在較寬的劑量范圍內(nèi)均顯示了較好的耐受性。未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。大多數(shù)健康受試者和患者的治療相關(guān)不良事件均為輕至中度。
Denali公司的研究還表明，抑制LRRK2活性可能通過(guò)恢復(fù)溶酶體的功能，不但對(duì)攜帶LRRK2基因突變的帕金森病患者有效，還可能對(duì)不攜帶LRRK2基因突變的患者也產(chǎn)生療效。
LRRK2是有望改變帕金森病治療現(xiàn)狀的新靶標(biāo)，但目前尚無(wú)相關(guān)藥物作為帕金森病患者的治療選擇。Denali的I/Ib期數(shù)據(jù)支持DNL151是潛在的first in class口服療法，可能減慢帕金森病的疾病進(jìn)展。
全球帕金森病治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀
目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的帕金森病治療藥物大約145項(xiàng)，其中處于第一階段的有51項(xiàng) （35%），第二階段的有66項(xiàng)（46%），第三階段的有28項(xiàng)（19%）。有57個(gè)試驗(yàn)（39%）側(cè)重于長(zhǎng)期的疾病改善療法，其余88個(gè)試驗(yàn)（61%）研究短期、每日緩解癥狀的療法。
全球在研帕金森病治療藥物（圖片來(lái)源參考2）
研究主要集中在α-突觸核蛋白靶點(diǎn)藥物，改善線粒體/溶酶體缺陷藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑，激酶抑制劑，腸道菌群調(diào)節(jié)劑，基因療法/細(xì)胞療法等。
帕金森病作為一種神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)治愈方法。近年來(lái)，隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無(wú)論是對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)還是診療方法都有了很大進(jìn)步。另外帕金森病研究的勢(shì)頭仍在繼續(xù)，現(xiàn)在有廣泛的療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也許前路漫漫，但未來(lái)總會(huì)有一些新作用機(jī)制/新靶點(diǎn)藥物上市，為深受疾病困擾和傷害的患者帶來(lái)希望。
參考來(lái)源：
1. https://www.biospace.com/article/biogen-to-halt-work-on-opicinumab-steer-focus-toward-parkinson-s-disease;
2. Kevin, M., et al. (2020) Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2020. Journal of Parkinson's Disease;
3. Parkinson's Patient Improving After First-Ever Stem Cell Therapy.
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